Cady Heron (Lindsay Lohan), la hija de 16 años de padres zoólogos (Ana Gasteyer y Neil Flynn), educada en casa y recién mudada de África, no está preparada para su primer día de escuela secundaria pública en North Shore High School en Evanston, Illinois Con la ayuda de los marginados sociales Janis (Lizzy Caplan) y Damien (Daniel Franzese), Cady aprende sobre las distintas camarillas. Se le advierte que evite la camarilla más exclusiva de la escuela, los Plásticos, el trío reinante. de chicas lideradas por la abeja reina de lengua ácida Regina George (Rachel McAdams). Regina fue una vez la mejor amiga de Janis, pero han llegado a despreciarse desde el octavo grado cuando Regina comenzó a correr el rumor de que Janis era lesbiana. Los Plásticos se enamoran de Cady y la invitan a sentarse con ellos durante el almuerzo e ir de compras con ellos después de la escuela. Al darse cuenta de que Cady ha sido aceptada en los Plásticos, Janis trama un plan para vengarse de Regina por lo que le hizo. , usándose a sí misma Cady como peón para infiltrarse en los Plásticos.
Habiéndose congraciado con los Plásticos según el plan de Janis, Cady descubre el "Libro Quemado", un cuaderno ultrasecreto de Regina lleno de rumores difamatorios. , secretos y chismes sobre todas las demás chicas (y profesores) de su clase. Cady pronto se enamora del exnovio de Regina, Aaron Samuels (Jonathan Bennett), a quien Regina logra recuperar.
de Cady en un ataque de celos durante una fiesta de Halloween Cady, que ahora odia a Regina, sigue adelante con el plan de Janis que implica cortar los "recursos" de Regina, que incluyen separarla de su novio Aaron, destruir su belleza y convertir la de Regina. sus compañeros Plásticos en su contra: la insegura niña rica Gretchen Wieners (Lacey Chabert) y la dulce pero tonta Karen Smith (Amanda Seyfried) luego comienza a fingir un fracaso en matemáticas para llamar la atención de Aaron y pronto coreografía la ruptura de Aaron con Regina confesando la infidelidad de Regina con otro chico. Cady también convence a Regina de que coma barras nutritivas altas en calorías (llamadas Költeen) alegando que en realidad ayudan a perder peso. También pone a Gretchen en contra de Regina al hacerle pensar que Regina piensa en Cady como una mejor amiga que en ella.
En sus esfuerzos por vengarse de Regina, Cady pierde gradualmente su personalidad individual y se rehace a imagen de Regina. Su acto pronto se convierte en realidad y se vuelve tan rencorosa como Regina, abandonando a Janis y Damien en el. proceso y centrándose más en su imagen. Regina, ahora con un ligero sobrepeso debido al sabotaje de la dieta de Cady, es excluida de los Plásticos y Cady se convierte en la nueva Abeja Reina. En celebración de su nuevo estatus, Cady organiza una fiesta con los Plásticos y no invita. Janis o Damien Janis y Damien luego renuncian a Cady como amiga.
fiesta, también aliena a Aaron con su nueva y desagradable personalidad.
Regina descubre la verdad sobre las barras que ha estado comiendo y contraataca esparciendo todo el contenido de su Burn Book por la escuela, incitando un motín. Para evitar sospechas, Regina también inserta calumnias falsas sobre sí misma en el libro para culpar a Cady, Gretchen y Karen. El motín finalmente es sofocado por la directora Duvall (Tim Meadows, profesora de matemáticas, la Sra. Norbury (Tina Fey). quien también apareció en Burn Book en el que Cady la calumnió diciendo que vendía drogas, hace que las chicas se den cuenta de que todas son culpables de lastimar a sus compañeros. Ella hace que cada chica confiese y se disculpe con el resto de las chicas. su plan para destruir a Regina con la ayuda de Cady y se burla abiertamente de Regina con el apoyo de toda la escuela. Regina sale furiosa, perseguida por Cady que se disculpa, y es atropellada por un autobús escolar en su prisa. Circulan rumores de que Cady empujó intencionalmente a Regina al frente. del autobús.
Ahora sin amigos, rechazada por Aaron y desconfiada de todos en la escuela, Cady decide enmendarse asumiendo toda la culpa por el Libro Quemado. Aunque severamente castigada por su confesión, su culpa se disuelve. y ella vuelve a su antigua personalidad. Como castigo por su parte, la Sra. Norbury hace que Cady se una a los Mathletes, que Damien y Regina describieron anteriormente como "suicidio social", en su.
Allí, Cady tiene una epifanía mientras compite contra una chica muy poco atractiva, y se da cuenta de que incluso si se burlara de la apariencia de la chica, eso no impediría que ella gane el torneo y regrese a la escuela para el Spring Fling.
En el baile Spring Fling, Cady es elegida Reina de Spring Fling y le da un discurso a su clase diciendo que su victoria no tiene sentido; todos son maravillosos a su manera y, por lo tanto, la victoria pertenece a todos. En un gesto simbólico, rompe su tiara y reparte las piezas entre sus compañeros. Cady se reconcilia con Janis y Damien, se reconcilia con Aaron y llega a una tregua con los Plásticos.
La película termina con la disolución de los Plásticos. Al comienzo del nuevo año escolar: Regina se une al equipo de lacrosse como una forma de canalizar su enojo de manera positiva, Karen se convierte en la chica del clima de la escuela (afirmando que sus senos siempre pueden notar cuando está lloviendo), Gretchen se une a los "Cool Asians" camarilla y es su mayor seguidora, y Cady sale con Aaron además de salir con Janis y Damien. Ahora razonablemente querida, Cady reflexiona que el "mundo femenino" en el que vive está en paz.