Mientras Machete (interpretado por Danny Trejo), que posee habilidades especiales, está rastreando al cartel de la organización criminal, su novia y socia, la agente de ICE Shatana (interpretada por Jessica Alba), se ve involucrada inesperadamente. y Scimitar fue condenado a la horca como asesino. En un momento crítico, el presidente de Estados Unidos lo reclutó en secreto en Washington y ordenó a Machete ir a la frontera entre Estados Unidos y México para investigar si el líder de la organización armada revolucionaria Marcos Méndez (interpretado por Demian Bichir), un revolucionario, había atacado el plan de Estados Unidos, una vez que la evidencia sea sólida, podrá ser eliminada. Machete contactó primero a Miss San Antonio (Amber Heard) y luego se coló en México para encontrarse con Méndez. En ese momento, Méndez parecía tener una doble personalidad. Conectó el sistema de control del misil a su corazón. Una vez que lo mataran, el misil volaría automáticamente a Washington, Estados Unidos, y su cabeza valía decenas de millones de dólares. por lo que Cimitarra se vio obligada a asumir la tarea de proteger la vida de Méndez. El camino de regreso a Estados Unidos está lleno de peligros y peligros, y hay aún más complots inesperados esperándolo.