El agente estadounidense del FBI Fox Mulder (interpretado por David Duchovny) experimentó un extraño y misterioso caso de secuestro cuando era niño. Su hermana Samantha fue secuestrada por extraterrestres mientras dormía, aún se desconoce su paradero. A partir de entonces, Mulder se centró en la investigación de sucesos misteriosos y fue específicamente responsable del departamento de Expediente X en la sede del FBI. Debido a que Mulder se comporta de manera errática, es difícil de controlar. Los ejecutivos del FBI transfirieron a la agente Dinah Scully (Gillian Anderson) de la Academia del FBI, aparentemente para ayudar a Mulder en su trabajo, pero en realidad esperaban que este agente racional que defendía la ciencia pudiera frenar el comportamiento de Mulder. La cooperación inicial entre los dos no fue ideal y sus patrones de pensamiento completamente diferentes siempre llevaron a que estallaran discusiones. Pero a medida que surgen varios casos extraños y la relación entre los dos se profundiza, Mulder y Scully finalmente se convierten en socios confiables que pueden pasar por la vida o la muerte el uno por el otro...
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