El famoso detective Hércules Poirot toma el Orient Express rumbo a Londres, Inglaterra. La noche en que el Orient Express llegó a Vinkovci, aproximadamente a las 12:37 de la medianoche, Poirot se despertó con el aullido de un hombre. Parecía venir del siguiente vagón, que era la habitación del señor Samuel Ratchett. Cuando Poirot se asomó por la rendija de la puerta, vio al administrador llamando a la puerta del señor Ratchett, pidiéndole órdenes. Poirot guardó silencio cuando un hombre respondió en francés: "Me equivoqué". Poirot no tuvo más remedio que volver a dormir, pero tenía el mal presentimiento de que el tren se detendría.
Cuando decidió tocar el timbre, escuchó a la señora Hubbard adelantarse y escuchó al administrador discutir con ella. Luego, cuando Poirot le pidió al mayordomo que le diera una botella de agua mineral, también se enteró de que la señora Hubbard afirmó que alguien entraba y salía de su carruaje. También se enteró de que el tren había dejado de moverse debido a la tormenta de nieve. Cuando se despertó a la mañana siguiente, encontró al Sr. Ratchett muerto, después de haber sido apuñalado mientras dormía. El señor Booker, el director, sugirió que Hércules Poirot se hiciera cargo del caso del asesinato.
Las puñaladas en el cuerpo del Sr. Samuel Ratchett eran muy extrañas, algunas eran muy superficiales y sólo tres de ellas podían ser fatales. Además, algunos de ellos parecen ser causados por personas diestras y otros parecen ser causados por personas zurdas.
Poirot encontró más pistas en la habitación de invitados de Samuel Ratchett, incluido un pañuelo de lino bordado con una "H" y un limpiapipas. Estas pistas indican que el asesino dejó pistas deliberadamente. Sin embargo, cada pista parece apuntar a un sospechoso diferente, lo que confunde a la gente.
Al final, Poirot descubrió la verdad: el fallecido, cuyo seudónimo era Samuel Ratchett, era en realidad un notorio criminal cuyo verdadero nombre era Cassetti. Una vez secuestró a Daisy, la hija de 3 años del coronel estadounidense Armstrong. Aunque recibió un gran rescate del coronel, asesinó brutalmente a la niña y luego huyó. Sonia, la esposa del coronel, estaba nuevamente embarazada en ese momento. Cuando escuchó la noticia de la muerte de su hija, entró en shock y dio a luz prematuramente. La madre y la niña murieron en el acto debido al fracaso del tratamiento. El coronel Armstrong estaba tan triste que se pegó un tiro. La niñera de Daisy, Susan, fue considerada una asesina por la policía y se cayó de la ventana y murió. Más tarde se demostró su inocencia. Aunque Cassetti fue arrestado, gastó dinero para comprarlo de arriba abajo y finalmente fue liberado sin cargos. A partir de entonces, cambió su nombre, huyó de los Estados Unidos y vivió de la enorme riqueza que tenía a mano hasta que doce Vengadores lo mataron en un tren. Mientras los Vengadores estaban inquietos, Poirot planteó una segunda hipótesis.