En 2006, Cristin Milioti apareció por primera vez como actriz. Hizo una aparición especial en la serie de televisión "Inside the Skull".
En 2007 debutó en el cine con “Saludos desde la orilla”, interpretando el papel secundario de Didi. Este año también protagonizó su primera obra de teatro, "El discípulo del diablo".
En 2009, Cristin Milioti interpretó por primera vez el papel protagónico en la película "El año del carnívoro". Esta película tuvo su estreno mundial en la sección "Canada First" del 34º Festival Internacional de Cine de Toronto en Canadá en 2009. Es el debut como directora de la actriz chino-canadiense Li Suying.
En 2012, apareció en la película "Sleepwalk with Me" protagonizada por Lauren Apollos, interpretando el papel secundario de Janet.
En 2013, interpretó el papel secundario de Teresa Petrillo en la película "El lobo de Wall Street", adaptación de la autobiografía del corredor de bolsa estadounidense Jordan Belfort, en la que ella y Leonardo DiCaprio, junto a Margot Robbie. En la 55ª edición de los premios Grammy de este año, el musical teatral "Once" que protagonizó finalmente ganó el premio al Mejor Álbum Musical. Además, también se convirtió en un personaje habitual del drama estadounidense de CBS "Cómo conocí a vuestra madre", interpretando el papel de mamá.