Knox nació en Boston, Massachusetts, el 1 de enero de 1874, y estudió en el Alma College de Michigan. Durante la Guerra Hispanoamericana, interrumpió sus estudios y sirvió en el 1er Regimiento de Caballería Voluntaria del Ejército de los EE. UU. (nombre en código "Wild Riders", el líder del regimiento era Roosevelt). Después de la guerra, se convirtió en reportero en Grand Rapids, Michigan, y luego comenzó a trabajar para diferentes periódicos, cambiando su nombre a Frank (honesto) en 1900. entonces. Fue un fiel partidario de Theodore Roosevelt y entró en política en 1912. Durante la Primera Guerra Mundial, abogó activamente para que Estados Unidos se uniera a la guerra. Después de que el ejército estadounidense entró en la guerra, se unió nuevamente al ejército y fue a luchar a Francia con la 78.a División de Infantería. El rango era coronel de artillería.
Después de la guerra, entró en el mundo militar y se convirtió en director general de Hearst International Group en 1928. En 1930 llegó a Chicago y fundó el "Daily News" como uno de sus socios. En 1936, Knox, un editor, se convirtió en el candidato republicano a la vicepresidencia, asociándose con Alf Landon, y su oponente era Franklin Roosevelt. Como resultado, la campaña fracasó estrepitosamente, ganando sólo Maine y Vermont.
Aunque era republicano, el propio Knox fue un fuerte luchador antifascista y apoyó activamente a Gran Bretaña después del inicio de la Segunda Guerra Mundial. En julio de 1940, el presidente Roosevelt reorganizó el gabinete y reclutó a Mao Zedong y a la principal facción militante del partido para unirse al gabinete. Knox se convirtió en el 46º Secretario de la Marina de los Estados Unidos.
Como Secretario de Marina, Knox desempeñó bien su papel, desarrollando vigorosamente el equipo naval estadounidense y convirtiéndolo en una poderosa fuerza estratégica capaz de realizar operaciones en bioceos. Después del incidente de Pearl Harbor, recomendó activamente a Ernest Joseph King para que se desempeñara como Comandante en Jefe de la Armada de los EE. UU. y Jefe de Operaciones Navales, y reorganizó significativamente la estructura de mando de la Armada, lo que le permitió sobrevivir los difíciles primeros meses. Obtuvo la gran victoria en Midway Island, pasó de la defensa a la ofensiva de un solo golpe y revirtió el rumbo de la Guerra del Pacífico. Desde entonces, se fue desvaneciendo gradualmente del círculo de toma de decisiones estratégicas navales, pero aún utilizó sus extraordinarias habilidades de gestión y coordinación para promover activamente la coordinación eficiente del Ejército y la Armada de los EE. UU. e hizo una gran contribución a la victoria final.
Es una lástima que el propio Knox no haya podido ver la victoria final de la guerra mundial antifascista. Murió de un ataque al corazón en Washington el 28 de abril de 1944 y fue enterrado en el Cementerio Nacional de Arlington.
En reconocimiento a las destacadas contribuciones de Knox, la Marina de los EE. UU. nombró al segundo portaaviones de la clase "Kitty Hawk" lanzado en 1960 como "Frank Knox". Puede que no estés familiarizado con este nombre, pero sí con el otro. El nombre de este barco debe ser familiar para todos, y es "Portaviones USS Constellation"