1. Opioides
1. Alcaloides: El fármaco representativo es la morfina. El opio es la pulpa del fruto inmaduro de la planta de amapola de la familia de la amapola (Papaveraccae), que contiene al menos 25 tipos de alcaloides, con el mayor contenido de morfina de alrededor del 20%. La heroína y la naloxona se obtienen mediante la modificación estructural de la morfina.
2． Síntesis sintética: meperidina (meperidina), metadona
3. Semisíntesis artificial: el contenido de tebaína (tebaína) en el opio es del 0,15% al 0,8%. Es un subproducto de la producción de morfina. Se pueden sintetizar muchos derivados importantes de la morfina utilizando tebaína como materia prima, el más importante de los cuales es Etto Etorfina. , dihidroetorfina, diprenorfina. Etorfina, Buprenorfina
4. Péptidos endógenos: En 1973, tres laboratorios de Suecia y Estados Unidos encontraron receptores de morfina en cerebros de animales. La morfina es solo una sustancia exógena. ¿Por qué hay receptores de morfina en los animales? Se especuló que podrían existir sustancias analgésicas endógenas en humanos y animales, lo que provocó un aumento en la búsqueda de sustancias endógenas similares a la morfina, que se descubrieron sucesivamente en 1979. Estos tres tipos de péptidos opioides endógenos tienen la misma estructura, es decir, los cuatro residuos de aminoácidos en su extremo N son todos Tyr-Gly-Gly-Phe. En 1997, Zadina et al. descubrieron la endomorfina, que es un tetrapéptido con la estructura primaria I. Tyr-pro-Trp-Phe-NH2 II. Tienen las mismas características. El residuo no se puede reemplazar, de lo contrario se perderá o al menos se reducirá significativamente su capacidad de unión al receptor de opioides. La encefalina tiene una fuerte selectividad por los receptores D, la dinorfina tiene una fuerte selectividad por los receptores K y la endomorfina tiene una alta selectividad por los receptores M. Son ligandos endógenos de los receptores de morfina correspondientes.
Tabla 1 Principales receptores de opioides y sus correspondientes agonistas y antagonistas altamente selectivos:
Tipos de receptores
Agonistas
Antagonistas
μ
Endomorfina
β-Funaltrexamina
Oximefentanilo
κ
Dinorfina
Norbinaltorfimina
δ
Encefalina
Natrindol
Los agonistas de amplio espectro de los receptores μ, kappa y delta incluyen etorfina y los antagonistas incluyen diprenorfina.
2. Receptores de opioides
Se ha descubierto que los opioides tienen especificidad de estructura tridimensional, alta acción farmacológica, selectividad estructural estricta y la existencia de antagonistas específicos. la condición necesaria para actuar sobre el receptor, por lo que se supone que puede haber receptores de opiáceos en el cuerpo. En 1973, tres laboratorios, Pert & Snyder, Simon y Terenius, respectivamente, informaron que utilizaron métodos de análisis de receptores radiactivos para confirmar con éxito la existencia de receptores opioides en el cerebro. Después de 20 años de investigación continua, finalmente clonaron el receptor opioide tipo delta. en 1992. En 1993, se clonaron los receptores kappa y mu.
Actualmente se proponen 5 tipos de receptores opioides: μ, κ, δ, σ y ε, y los más reconocidos son μ, κ y δ. Los receptores μ (398 aminoácidos), los receptores κ (380 aminoácidos) y los receptores δ (372 aminoácidos) son todos miembros de la familia de receptores relacionados con la proteína G.
Los componentes básicos de la familia de receptores acoplados a proteína G son: receptor, proteína G y efector. Actualmente se conocen más de 150 receptores que están acoplados a proteínas G. El receptor de opioides es uno de ellos. Tiene 7 segmentos transmembrana bastante conservados, casi idénticos en la misma clase de receptores. Las regiones transmembrana mu, kappa y delta y los segmentos intramembrana de los tres receptores opioides son homólogos entre 65% y 70%, mientras que los aminoácidos en los segmentos extramembrana y los extremos N y C más cercanos son diferentes.
El primer y tercer bucle extracelular del receptor μ, el segundo bucle extracelular de κ y la parte superior del cuarto segmento transmembrana, y el tercer bucle extracelular de δ se pueden combinar con los agonistas correspondientes.
Los efectores acoplados a proteínas G se dividen principalmente en tres categorías: AC-cAMP, PLC-IP3/DAG y canales iónicos (Ca2+ y K+). Estos efectores controlan numerosos indicadores celulares, como el potencial de membrana, niveles de Ca+ intracelular y numerosas actividades de proteína quinasa.
Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (periférico, central) y en los tejidos y células periféricos. La distribución de varios tipos de receptores en el cuerpo es desigual y existen diferencias entre especies.
SNC: cuerpo estriado, amígdala, núcleo accumbens, tálamo, sustancia gris periacueductal (núcleo interpeduncular, sustancia negra, colículo superior e inferior), núcleo del tracto solitario. (Baja densidad en la sustancia blanca y el cerebelo)
La distribución de los receptores μ en el cerebro es paralela a las vías para el dolor y la integración sensoriomotora. (No se detecta en el cerebelo, el corazón y los pulmones)
La distribución de los receptores κ en el cerebro está relacionada con la regulación del equilibrio hídrico, la actividad alimentaria, la percepción del dolor y las funciones neuroendocrinas.
La distribución de los receptores delta en el cerebro está relacionada con la integración del movimiento, el olfato y las funciones de reconocimiento. Los niveles de expresión en el cerebro son bajos.
Nervios periféricos: área glial de Rosch, plexo mientérico íleon.
Células tisulares: el íleon de cobaya está dominado por receptores μ, el conducto deferente de conejo está dominado por κ y el conducto deferente de ratón está dominado por δ.
La medición del valor de pA2 de la naloxona para los receptores opioides puede determinar el tipo de receptor opioide.
Las principales funciones fisiológicas de los ligandos después de unirse a los receptores opioides son (1). Analgesia: la β-endorfina tiene el efecto analgésico más fuerte. (2). Regular la actividad cardiovascular: los receptores opioides relacionados con el aumento de la presión arterial son principalmente de tipo δ, y los receptores opioides de tipo μ y κ reducen principalmente la tensión simpática cardiovascular y la presión arterial a través del centro. (3) Regular la respiración: los opioides inhiben la respiración, principalmente al reducir la sensibilidad de algunas neuronas del tronco encefálico al dióxido de carbono. Las encefalinas tienen efectos igualmente poderosos sobre los quimiorreceptores centrales y periféricos. Los péptidos endopioides no tienen ningún efecto evidente sobre la respiración en circunstancias normales, pero en condiciones de estrés, los péptidos endopioides se liberan en grandes cantidades y pueden inhibir gravemente la respiración. (4) Regulación de la secreción de hormonas pituitarias: (5) Regulación central de las actividades digestivas: (6) Regulación de la función inmune: (7) Regulación de la función motora: afecta el movimiento al inhibir la actividad de las neuronas de dopamina. (8) Regulación de la temperatura corporal: (9) Regulación del sueño y la vigilia:
3. Imágenes del receptor de opioides
En los últimos años, las imágenes con radionúclidos se han utilizado para la investigación sobre opioides cerebrales. Los receptores in vivo están progresando rápidamente. Los principales utilizados son aquellos que pueden mostrar receptores (como 11C-diprenorfina), mostrar portadores (como 11C-RTI-55), mostrar enzimas (como el inhibidor de la enzima MAO-B 11C-deprenyl) y mostrar vías metabólicas (como como 18F-DOPA ), según los diferentes radionucleidos y sus compuestos marcados, los instrumentos utilizados incluyen principalmente PET y SPECT.
En términos generales, las ventajas significativas del PET son que está marcado con 11C y 15O, lo que no cambia las características del trazador en sí, tiene una alta sensibilidad y una adquisición rápida de múltiples fotogramas puede mostrar cambios cinéticos. , mientras que los exámenes de SPECT basados en el ligando 123I son baratos y fácilmente disponibles, y sus vidas medias largas permiten la adquisición de imágenes durante un período de tiempo más largo después de la inyección para observar la relación objetivo/sustancia durante el período de equilibrio.
El principal factor que ha restringido durante mucho tiempo el desarrollo de imágenes de opioides y otros receptores es la síntesis de trazadores, que incluyen principalmente los siguientes factores:
1. Materias primas utilizadas para la síntesis: alta selectividad y afinidad por los receptores, una relación de unión específica a unión no específica de al menos superior a 2:1 y una estructura química capaz de conectar radionucleidos.
2. Medicamentos etiquetados: buena relación señal-ruido en el cerebro humano, producción suficiente durante la síntesis.
3． Otros factores limitantes incluyen: síntesis rápida de agentes de imágenes PET, permeabilidad hematoencefálica y pérdida a través de la barrera hematoencefálica.
4. El agente de formación de imágenes debe ser moderadamente soluble en lípidos, porque sólo de esta manera puede aumentar la permeabilidad hematoencefálica (que requiere una mayor solubilidad en lípidos) y reducir la unión no específica de lípidos en el cerebro (que requiere una menor solubilidad en lípidos).
5. El agente de imagen ideal debería ser un antagonista. Esto se debe a que, en general, los antagonistas se disocian de los receptores más lentamente que los agonistas en el cuerpo, por lo que la parte unida específicamente permanece más tiempo durante el estudio. La parte de unión no específica disminuye gradualmente, aumentando así la cantidad. relación entre unión específica y unión no específica; además, para los agentes de formación de imágenes de receptores opioides, los agonistas suelen producir efectos secundarios en concentraciones bajas, como el 11C-carfentanilo, que actualmente se utiliza principalmente. Los ligandos para PET y SPECT se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Agentes actuales para la obtención de imágenes del receptor de opioides
Tipo de receptor de opioides Agente para la obtención de imágenes PET Agente para la obtención de imágenes SPECT
μ [11C]Carfentanilo
p>δ [11C]Metil-naltrindol (123I naltrindol)
μ y κ [18F]Ciclofoxi (123I Ciclofoxi)
μ, κ y δ [11C]Diprenorfina (123I diprenorfina)
([11C]Buprenorfina)
Los que están entre paréntesis aún se encuentran en etapa de experimentación con animales y aún no se han utilizado en humanos.
[11C]El carfentanilo es el primer agente de imagen utilizado para la obtención de imágenes del receptor de opiáceos humanos. Es un fármaco de tipo fentanilo y un agonista selectivo del receptor μ. Es un antagonista ideal de la PET. excepción a la regla general de los agentes de imágenes de receptores opioides /SPECT. Su efecto agonista es fuerte, unas 10.000 veces mayor que el de la morfina, por lo que para evitar efectos secundarios, la dosis total utilizada (incluido el etiquetado y las pruebas de frío) debe ser inferior a 0,1 μg/kg. Los principales efectos secundarios son: depresión respiratoria y afonía. Después de la administración intravenosa, el tejido cerebral lo absorbe rápidamente y la proporción de unión específica y no específica en el cerebro alcanza el equilibrio entre 30 y 40 minutos después de la inyección.
[11C]La diprenorfina se comporta como un antagonista con propiedades agonistas leves tras su administración. Su estructura es similar a la naloxona, y su afinidad por μ, κ y δ es básicamente la misma, por lo que demuestra que es la misma. Distribución de los receptores opioides mu, kappa y delta en el cerebro. Después de la administración intravenosa, el cerebro lo absorbe rápidamente. Sin embargo, a diferencia del [11C]carfentanilo, la proporción de unión específica a no específica en el cerebro no se estabiliza por razones desconocidas.
Se ha demostrado que algunos de los otros agentes de obtención de imágenes de receptores opioides no son adecuados para la obtención de imágenes, y algunos solo se utilizan en estudios iniciales en humanos o animales. Por ejemplo, la [11C]petidina, que se utilizó en la investigación con monos rhesus, fue posteriormente abandonada debido a su baja proporción de unión específica a no específica. La morfina, la diamorfina y la codeína también tienen el mismo problema. Además, se ha confirmado la utilidad de algunos fármacos, como el [18F]ciclofoxi, que tiene una estructura similar a la naltrexona y es un antagonista de los receptores opioides μ y kappa. Se ha utilizado en humanos, incluidas investigaciones sobre la distribución y la distribución de los receptores. epilepsia. Al mismo tiempo, el antagonista selectivo del receptor delta [11C]naltrindol también se ha utilizado en estudios con voluntarios y pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. El naltrindol marcado con yodo se ha utilizado con éxito en estudios de imágenes en animales. La buprenorfina es un antagonista del receptor kappa que agoniza parcialmente los receptores μ. Se han realizado estudios de imágenes en babuinos después de marcarlos con 11C, pero fallaron cuando se marcaron con 18F. Actualmente, se están realizando ensayos con diprenorfina marcada con yodo en ratones y se han completado las investigaciones preliminares.
Aplicaciones actuales de la imagen de receptores opioides en la investigación en humanos:
1. Voluntarios normales:
(1) Imágenes de los subtipos de receptores opioides μ, κ, δ (usando [11C]carfentanilo, [11C]diprenorfina,
[18F]ciclofoxi).
(2) Análisis de la relación de unión del ligando competitivo dosis-receptor.
2. Investigación sobre adicciones:
(1) La relación entre el aumento de combinaciones específicas en la amígdala, la circunvolución cingulada anterior y las cortezas frontal y temporal y las puntuaciones de las curvas en adictos a la cocaína.
(2) La unión específica entre los adictos al alcohol y las personas normales aumenta después de beber.
(3) Durante el estudio de pacientes con adicción a la cocaína, se encontró que el examen del sistema opioide también es necesario en pacientes con otras adicciones (como alcohol, nicotina, estimulantes).
3． Investigación sobre epilepsia:
(1) Investigación sobre epilepsia de aparición en la mirada
(2) Investigación sobre crisis parciales de epilepsia.
4. Investigación sobre el dolor:
(1) Investigación sobre el dolor central y periférico;
(2) Investigación sobre el dolor crónico de la artritis reumatoide
(3) Analgesia La relación entre drogas y receptores opioides
5. Otros:
Identificación de tres enfermedades de discinesia tónica: enfermedad de Parkinson, degeneración estriatonigral y síndrome de Steele-Richardson-Olszewski.
Las imágenes con radionucleidos son un método auxiliar importante que puede examinar la función del sistema opioide en pacientes adictos y proporcionar datos farmacocinéticos y farmacodinámicos que reflejan la sensibilidad del receptor para guiar la medicación del tratamiento y observar la eficacia. Las pruebas funcionales de tolerancia a los opioides incluyen una evaluación subjetiva (como el valor de discriminación visual, el valor de la curva) y también deben incluir una evaluación objetiva (como la prueba de competencia con fentanilo e hidromorfona). Estos agonistas de acción corta pueden provocar cambios en el tamaño de la pupila, la respiración y la frecuencia cardíaca. , etc. cambios vasculares). Al analizar los resultados de las pruebas, también se debe tener en cuenta que la unión al receptor incluye drogas de abuso y drogas sustitutas durante el tratamiento.
Las imágenes con radionucleidos son la única forma de estudiar fármacos neurológicos en condiciones humanas normales. Las imágenes no específicas del receptor de opiáceos y las imágenes específicas del receptor μ tienen una historia de más de diez años. El estudio del sistema opioide es importante tanto para la mayoría de las investigaciones sobre adicciones como para seleccionar opciones de tratamiento óptimas para pacientes con dependencia de opioides. Las imágenes pueden facilitar el desarrollo de medidas farmacodinámicas y servir como base para comprender la tolerancia, el crecimiento y el desarrollo. Mecanismos de adicción y mayor eficacia.
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